Poza klasycznym mechanizmem aktywacji
U niektórych ludzi stwierdzono pewne defekty genetycznie uwarunkowane w systemie komplementarnym, polegające na braku jednego czy kilku komponentów, co prowadzi do zmniejszonej odporności’.
W pewnych chorobach, jak w kłębkowym zapaleniu nerek, w toczniu trzewnym czy innych kolagenozach stwierdza się często w surowicy krwi obniżone miano dopełniacza, w stanach ostrego zapalenia lub po dużej utracie krwi – zwiększony poziom. ,
Poza klasycznym mechanizmem aktywacji dopełniacza jest jeszcze druga możliwość. Istnieją pewne substancje jak: polisacharydy bakteryjne, fragmenty Fab immunoglobulin, czy agregaty IgA i IgE, które aktywują C 3 z ominięciem C 1, 2, 4.